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難愈性創(chuàng)面治療進(jìn)展與面臨的挑戰(zhàn)

2017-11-23
  難愈性創(chuàng)面的成因過(guò)去以燒/創(chuàng)傷等外傷為主，隨著社會(huì)的發(fā)展及社會(huì)老齡化進(jìn)程，現(xiàn)已拓寬至代謝性疾病(糖尿病潰瘍、痛風(fēng)結(jié)節(jié)性潰瘍)、免疫性疾病(自身免疫性風(fēng)濕病皮膚潰瘍)、血管源性疾病(下肢深靜脈曲張所致靜脈淤滯性潰瘍)、放射性損傷(癌癥放射性治療所致潰瘍)及長(zhǎng)期臥床所致壓力性潰瘍等。難愈性創(chuàng)面的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病程長(zhǎng)、涉及學(xué)科多、治療難度大、治療費(fèi)用高，給患者帶來(lái)沉重的身心壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
 
  1 發(fā)病機(jī)制
 
  難愈性創(chuàng)面發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今亦尚未完全闡明，不同原因所致難愈性創(chuàng)面的發(fā)病機(jī)制也各有差異，本文僅列舉一些共性發(fā)病機(jī)制：局部微循環(huán)障礙，組織水腫，灌注不佳，缺血缺氧，新生血管缺乏，創(chuàng)面周圍反復(fù)出現(xiàn)異常性炎癥刺激，纖維組織過(guò)度增生，結(jié)締組織分解大于合成，皮膚及皮下組織缺乏，大量細(xì)菌定植，生長(zhǎng)因子水平降低，大量基質(zhì)金屬蛋白酶過(guò)度激活或分布異常。
 
  目前有研究顯示，難愈性創(chuàng)面的細(xì)菌定植以細(xì)菌生物膜的形式存在，這些生物膜內(nèi)的細(xì)菌表現(xiàn)出對(duì)抗生素特異性或非特異性的耐受，該機(jī)制已逐漸引起研究者的重視。
 
  此外，難愈性創(chuàng)面使一些關(guān)鍵生長(zhǎng)因子如血小板源性生長(zhǎng)因子、bFGF、EGF、TGF－β等無(wú)法被利用或分布異常，導(dǎo)致創(chuàng)面正常愈合過(guò)程被嚴(yán)重破壞；創(chuàng)面滲液中大量的基質(zhì)金屬蛋白酶降解重要的基質(zhì)蛋白，亦妨礙創(chuàng)面愈合。
 
  總體而言，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)難愈性創(chuàng)面的機(jī)制研究尚處于探索階段，相關(guān)的理論與假說(shuō)均需驗(yàn)證。
 
  2 治療方法
 
  由于不同原因?qū)е碌碾y愈性創(chuàng)面病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制不完全相同，因此其治療方法存在較大差異?？傮w上分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療，無(wú)論選擇哪種治療方法，都需要在全身支持治療以及病因治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，即糾正水電解質(zhì)紊亂，糾正貧血及低蛋白血癥，改善全身營(yíng)養(yǎng)狀況，增加患者自身的抗感染能力和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的能力；對(duì)糖尿病潰瘍、下肢深靜脈曲張所致靜脈淤滯性潰瘍及壓力性潰瘍等，首先需要合理控制血糖、處理靜脈曲張及去除壓迫等原發(fā)性病因。
 
  2.1 非手術(shù)治療
 
  通常在創(chuàng)面局部治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，輔以其他措施進(jìn)行綜合治療，達(dá)到組織生長(zhǎng)、創(chuàng)面愈合的目的，主要包括以下幾種療法。
 
  2.1.1 物理治療
 
  包括電刺激、高壓氧治療、灌洗、渦流或者脈沖沖洗、超聲波、紅外線照射等治療手段。其中高壓氧治療通過(guò)增加創(chuàng)面氧供促進(jìn)創(chuàng)面愈合，現(xiàn)已使用近40年。此外，高壓氧治療還具有殺滅細(xì)菌，阻止毒素產(chǎn)生等作用。
 
  2.1.2 負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)
 
  該治療技術(shù)通過(guò)負(fù)壓吸引裝置與創(chuàng)面敷料連接，間歇性或持續(xù)性使創(chuàng)面處于低于大氣壓的壓強(qiáng)下，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。其適應(yīng)證較廣，大部分急慢性創(chuàng)面均可應(yīng)用，但禁止在出血性疾病患者或惡性病變的創(chuàng)面使用。
 
  該治療技術(shù)主要通過(guò)2個(gè)方面發(fā)揮作用。其一，通過(guò)物理作用吸除創(chuàng)面過(guò)量液體，減少細(xì)菌繁殖的培養(yǎng)基；同時(shí)通過(guò)生物半透膜阻止外來(lái)細(xì)菌的侵入，有效減輕創(chuàng)面細(xì)菌負(fù)荷，減少感染因素。
 
  其二，通過(guò)生物學(xué)效應(yīng)刺激細(xì)小動(dòng)脈擴(kuò)張，產(chǎn)生新的毛細(xì)血管床，可有效改善局部創(chuàng)面微循環(huán)，將營(yíng)養(yǎng)底物及生長(zhǎng)因子有效送至創(chuàng)面，從而達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的目的。
 
  2.1.3 生長(zhǎng)因子應(yīng)用
 
  目前，國(guó)內(nèi)外將生長(zhǎng)因子廣泛應(yīng)用于難愈性創(chuàng)面的治療，效果良好。人體是復(fù)雜的有機(jī)體，創(chuàng)面所需的生長(zhǎng)因子也并非孤立存在，而是相互交叉影響，因此近年來(lái)的研究越來(lái)越重視各種生長(zhǎng)因子在創(chuàng)面愈合過(guò)程中的協(xié)同作用。富血小板血漿中含有多種高質(zhì)量濃度的生長(zhǎng)因子，其中血小板源性生長(zhǎng)因子、TGF－β、EGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子等，均對(duì)創(chuàng)面愈合有重要作用且比例與體內(nèi)正常比例相似，具有良好協(xié)同作用，在一定程度上彌補(bǔ)了單一生長(zhǎng)因子的不足。但血小板在體外不穩(wěn)定，血小板及其生長(zhǎng)因子的壽命較短等原因也限制了富血小板血漿在難愈性創(chuàng)面治療中的臨床推廣應(yīng)用。
 
  2.1.4 干細(xì)胞移植治療
 
  干細(xì)胞是具有增殖和分化潛能的細(xì)胞，具有自我更新復(fù)制的能力，能夠產(chǎn)生高度分化的功能細(xì)胞。目前與創(chuàng)面治療相關(guān)的干細(xì)胞研究多以成體干細(xì)胞為主，其中對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的研究較為深入，其來(lái)源豐富，植入后能明顯加速創(chuàng)面愈合。
 
  2.1.5 基因治療
 
  皮膚作為暴露性組織，便于基因治療的操作，是最適合進(jìn)行基因治療的靶器官。難愈性創(chuàng)面的基因治療通過(guò)應(yīng)用基因工程和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)，將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入特定細(xì)胞內(nèi)，使導(dǎo)入基因表達(dá)，補(bǔ)償正常表達(dá)基因，代償缺陷基因，關(guān)閉或抑制異常表達(dá)基因，從而達(dá)到治療目的。主要技術(shù)包括：病毒載體轉(zhuǎn)染、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)基因技術(shù)、微粒轟擊技術(shù)、微種植技術(shù)等。
 
  目前，基因技術(shù)的應(yīng)用僅限于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，在倫理學(xué)方面尚存在爭(zhēng)議，同時(shí)存在轉(zhuǎn)染率低以及如何篩選促進(jìn)創(chuàng)面愈合的治療基因、無(wú)害導(dǎo)入、對(duì)特異基因表達(dá)的精確調(diào)控等問(wèn)題，但該技術(shù)仍是治療難愈性創(chuàng)面的一個(gè)有潛力的發(fā)展方向。
 
  2.1.6 新型敷料覆蓋
 
  材料醫(yī)學(xué)的發(fā)展為臨床提供了大量新型敷料，極大豐富了保守治療的手段，改善了創(chuàng)面修復(fù)的臨床效果。目前，新型敷料的發(fā)展非常迅速，并且逐漸呈現(xiàn)出功能化、多樣化的發(fā)展趨勢(shì)，未來(lái)將有可能取代傳統(tǒng)敷料。
 
新型敷料主要分為高分子合成敷料和人造生物敷料兩大類，前者以薄膜型合成敷料、泡沫型合成敷料、噴霧型合成敷料、藻酸鹽類合成敷料、水凝膠型合成敷料等為代表，后者以膜型膠原生物敷料、海綿型膠原生物敷料、復(fù)合型膠原生物敷料為代表。這些敷料各有優(yōu)點(diǎn)和不足，適應(yīng)證和使用方式也不盡相同，必須針對(duì)不同創(chuàng)面進(jìn)行個(gè)體化選擇。
 
  2.1.7 組織工程皮膚的應(yīng)用
 
  組織工程皮膚主要有3種，即培養(yǎng)的自/異體表皮片、真皮替代物及含表皮真皮雙層結(jié)構(gòu)的皮膚替代物。目前研制的組織工程皮膚，移植于創(chuàng)面后能完成自身增殖、分化和功能成熟，但僅僅起到創(chuàng)面覆蓋的作用，且因缺乏皮膚附屬結(jié)構(gòu)、無(wú)相應(yīng)生理功能，不能算是真正意義上的器官。理想的皮膚替代物，應(yīng)盡可能全面模仿活體皮膚的結(jié)構(gòu)和功能，尚有待進(jìn)一步深入研究。
 
  2.1.8 三維生物打印技術(shù)
 
  三維生物打印技術(shù)以計(jì)算機(jī)三維模型控制程序設(shè)計(jì)為基礎(chǔ)，通過(guò)軟件分層離散和數(shù)控成型的方法來(lái)定位裝配生物材料或活細(xì)胞，制造人工組織和器官等生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。
 
  三維生物打印技術(shù)面臨材料、細(xì)胞類型、生長(zhǎng)因子和分化因子的選擇，以及與活體細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)相關(guān)技術(shù)的研發(fā)等問(wèn)題，這就需要工程學(xué)、生物材料學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、物理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行交叉融合。
 
  2.1.9 生物療法
 
  生物治療一般以蛆蟲為代表，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2004年批準(zhǔn)市場(chǎng)化的蛆蟲用于臨床。其原理是利用蛆蟲吞食創(chuàng)面的壞死組織，起到清創(chuàng)、抗感染的作用，以及利用其分泌的生長(zhǎng)因子達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的目的。
 
  2.1.10 傳統(tǒng)藥物療法
 
  中醫(yī)藥是中華民族傳承下來(lái)的瑰寶，歷經(jīng)幾千年的實(shí)踐積累，并與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，不斷發(fā)展創(chuàng)新，廣泛應(yīng)用于難愈性創(chuàng)面的修復(fù)，如生肌散、生肌玉紅膏等。
 
  2.2 手術(shù)治療
 
  各種難愈性創(chuàng)面在發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)變化、創(chuàng)面部位、創(chuàng)面深度以及局部情況等方面?zhèn)€體化差異較大，其手術(shù)治療是創(chuàng)面修復(fù)外科的一大難題。
 
  簡(jiǎn)單的皮片移植術(shù)只能修復(fù)基底血運(yùn)豐富且無(wú)嚴(yán)重感染的創(chuàng)面。對(duì)于難愈性創(chuàng)面，目前主要的手段是應(yīng)用各種皮瓣、肌瓣、肌皮瓣、筋膜瓣、大網(wǎng)膜以及復(fù)合組織進(jìn)行移植修復(fù)。
 
  值得注意的是，手術(shù)創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高，臨床醫(yī)師必須結(jié)合患者個(gè)體情況如年齡、全身情況、是否有合并癥，以及創(chuàng)面深度、部位、有無(wú)感染等一系列因素來(lái)具體分析，權(quán)衡利弊。手術(shù)應(yīng)遵循生命第一、功能優(yōu)先、重點(diǎn)部位優(yōu)先、減少供區(qū)損傷和兼顧外觀的五大原則，有條件者應(yīng)實(shí)現(xiàn)5個(gè)"R"的修復(fù)目標(biāo)。
 
  3 結(jié)語(yǔ)
 
  在難愈性創(chuàng)面的治療過(guò)程中，應(yīng)遵循精準(zhǔn)醫(yī)療的理念，緊抓治療時(shí)機(jī)，精確把握個(gè)體差異，綜合運(yùn)用多種方法進(jìn)行治療。隨著基礎(chǔ)理論研究的不斷發(fā)展，新方法、新技術(shù)不斷改革創(chuàng)新，治療理念不斷更新，相信難愈性創(chuàng)面的治療有著光明的前景。
 
中華燒傷雜志 2016年4月32卷4期

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